Fenilcetonuria (PKU)
La fenilcetonuria (PKU por sus siglas en inglés)
es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen PAH que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa.1 Si no se trata o se controla adecuadamente, esta enfermedad puede provocar un aumento de las concentraciones de fenilalanina en sangre y causar síntomas neurológicos, como dificultades de aprendizaje, retraso del desarrollo, epilepsia, problemas de conducta, depresión y trastornos de ansiedad.1 Los síntomas suelen ser progresivos y se hacen más evidentes a medida que el niño crece.2
La fenilcetonuria (PKU por sus siglas en inglés) es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH).1 Si no se trata o se controla adecuadamente, esta enfermedad puede provocar un aumento de las concentraciones de fenilalanina en sangre y causar síntomas neurológicos, como dificultades de aprendizaje, retraso del desarrollo, epilepsia, problemas de conducta, depresión y trastornos de ansiedad.1 Los síntomas suelen ser progresivos y se hacen más evidentes a medida que el niño crece.2
La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica hereditaria poco común que afecta al cerebro.1 Está causada por un defecto en el gen que codifica la enzima necesaria para descomponer la fenilalanina.1 Si no se trata o se controla de forma inadecuada, la fenilalanina (un aminoácido esencial presente en todas las proteínas y la mayoría de los alimentos) puede acumularse hasta alcanzar niveles perjudiciales en el organismo. Esto causa discapacidades graves e irreversibles, como discapacidad intelectual permanente, convulsiones, retraso en el desarrollo, pérdida de memoria y problemas de comportamiento y emocionales.1 Los recién nacidos con fenilcetonuria inicialmente no presentan síntomas, pero estos suelen ser progresivos y el daño causado por los niveles tóxicos de fenilalanina durante los primeros años de vida es irreversible.2,8 El diagnóstico de fenilcetonuria suele realizarse durante los programas de cribado neonatal.10
La fenilalanina es un aminoácido esencial que interviene en la síntesis de proteínas.3 Su ausencia provoca un aumento de las concentraciones de fenilalanina en sangre, que producen neurotoxicidad.2
La actividad de la PAH se realiza principalmente en el hígado y su mecanismo de acción requiere tetrahidrobiopterina (BH4) y oxígeno molecular.3 La PAH cataliza la hidroxilación estereoespecífica de la L-fenilalanina3, sin embargo, en pacientes con fenilcetonuria, las mutaciones en el gen PAH impiden la metabolización de la fenilalanina, aumentando su concentración en la sangre.4
La hiperfenilalaninemia (HPA) puede deberse a mutaciones en el locus del gen PAH, lo que da lugar a fenilcetonuria (PKU) o a alteraciones en distintos loci que afectan la síntesis y generación de BH4, causando HPA en lugar de PKU.
Si no se trata, la fenilcetonuria puede provocar retraso del crecimiento, microcefalia, convulsiones y deterioro intelectual debido a la acumulación de los derivados tóxicos de la fenilalanina. La disminución o ausencia de actividad de la PAH también puede provocar una deficiencia de tirosina y sus derivados, como la melanina, la L-tiroxina y los neurotransmisores catecolamínicos.3
Se estima que la prevalencia mundial de la fenilcetonuria es de 1 por cada 23.930 nacidos vivos5. En Europa se calcula que la prevalencia es de 1:10.000 nacidos.12
Los datos de prevalencia se calcularon para 64 países a partir de una revisión bibliográfica y de informes de centros nacionales de cribado con una estimación de 360.466 personas con PKU.5 Los datos indican un alto grado de variabilidad geográfica en la prevalencia de la enfermedad, siendo la más alta en Italia (1 de cada 4.000 nacimientos) y la más baja en Tailandia (1 de cada 227.273 nacimientos).5 Se considera que esta variabilidad geográfica se debe a los patrones de migración, las tasas de consanguinidad (relaciones reproductivas entre individuos estrechamente emparentados) y las reservas genéticas de cada país.5,7
En cuanto a la gravedad de la enfermedad, se calcula que el 62 % de los pacientes tienen PKU clásica, el 22 % PKU leve y el 16 % HPA leve.5
La clasificación de la PKU se basa en las concentraciones de fenilalanina en sangre antes del tratamiento:5
- PKU clásica grave: >1.200 μmol/l
- PKU leve: 600-1.200 μmol/l
- HPA leve: 120-600 μmol/l
En la mayoría de los recién nacidos con fenilcetonuria (PKU), la enfermedad no presenta síntomas evidentes al nacer. Sin embargo, los primeros signos suelen aparecer al cabo de unos meses.8
Si no se trata, la fenilcetonuria puede causar:9
- Alteraciones neurológicas
- Discapacidad intelectual
- Problemas de conducta
- Microcefalia
- Epilepsia
Las personas que no reciben tratamiento a tiempo tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos y conductuales graves, como ansiedad, depresión y fobias, generalmente se presentan entre la segunda y tercera década de la vida.9
Otros signos y síntomas físicos de la enfermedad son:9
- Olor corporal característico a moho (debido a la eliminación excesiva de fenilalanina y sus metabolitos)
- Problemas cutáneos como el eccema
- Reducción de la pigmentación en la piel y el cabello (causada por la inhibición de la tirosinasa debido a concentraciones elevadas de fenilalanina)
Asimismo, en la edad adulta pueden aparecer otros síntomas físicos, como reflejos tendinosos profundos exagerados, temblores, hemiplejía o paraplejía.9
La fenilcetonuria suele diagnosticarse en las primeras semanas de vida gracias a los programas de cribado neonatal.10 Estas pruebas consisten en la extracción de una pequeña muestra de sangre del recién nacido y el análisis de la concentración de fenilalanina mediante un estudio de aminoácidos en sangre.11
Si la concentración de fenilalanina es elevada (>120 μmol/l), se confirma el diagnóstico de PKU y se realizan pruebas adicionales para evaluar la respuesta a la tetrahidrobiopterina (BH4). En Europa, esta evaluación se lleva a cabo mediante una prueba de sobrecarga de BH4.2
Una normalización de los niveles de fenilalanina (en las primeras ocho horas) indica una deficiencia de BH4, mientras que una reducción mínima o nula indica la presencia de PKU sin respuesta a BH4.2
Cuando el diagnóstico se realiza después del período neonatal, se denomina «diagnóstico tardío» o «PKU sin tratamiento». «Diagnóstico tardío» hace referencia a pacientes diagnosticados entre los 3 y los 7 años de edad.12
Por otro lado, el término «PKU sin tratamiento» se refiere a los pacientes que aún no han recibido tratamiento a la edad de 7 años.
En estos casos, el diagnóstico suele realizarse tras la aparición de retraso en el desarrollo u otros síntomas característicos de la PKU y se confirma mediante un análisis de aminoácidos en plasma.12
Si no se trata, la evolución natural de la PKU se caracteriza por un deterioro neurológico irreversible y progresivo durante la primera y la segunda infancia.11
La gravedad de la enfermedad está directamente relacionada con la concentración de fenilalanina en sangre, de modo que niveles más elevados se asocian con un mayor deterioro cognitivo.11,13
Aunque la PKU no tiene cura, sus efectos pueden ser mitigados mediante una dieta estricta baja en proteínas, restringiendo la ingesta de fenilalanina al mínimo necesario para asegurar un crecimiento normal.10
El incumplimiento de estas restricciones dietéticas puede provocar daños irreversibles. Cuando la restricción de fenilalanina se inicia de manera temprana tras el diagnóstico neonatal, es posible prevenir la discapacidad intelectual.10
Sin embargo, incluso en pacientes tratados, se pueden observar alteraciones neurofisiológicas y neuropsicológicas.10
Además, si la dieta se relaja durante la infancia, el coeficiente intelectual puede verse afectado a medida que el niño crece.13
En muchos casos, el incumplimiento a largo plazo o los efectos adversos derivados de la restricción de fenilalanina pueden hacer que el tratamiento dietético no resulte eficaz en la edad adulta.14
Adicionalmente a la dieta baja en proteínas, el tratamiento puede complementarse con suplementos de aminoácidos sin fenilalanina.14
Dado que el tratamiento principal de la PKU se basa en la restricción dietética, el impacto de la enfermedad en la vida de los pacientes está relacionado con el cumplimiento de este estricto régimen, lo cual presenta una carga significativa para ellos.15
Si bien el cumplimiento suele ser muy bueno en la infancia, tiende a empeorar con la edad debido a diversos factores, como la dificultad para acceder a alimentos específicos, la socialización, la palatabilidad de los productos, el trabajo y el sentimiento de vergüenza.16-18
En una encuesta, pacientes con PKU expresaron angustia cuando los profesionales sanitarios minimizaban sus síntomas o los descartaban por no considerarlos directamente relacionados con la enfermedad.19
Se cree que una respuesta negativa por parte del profesional de la salud puede representar una barrera en la atención médica.19
La PKU conlleva dificultades prácticas, sociales y psicológicas. En una encuesta realizada en el Reino Unido se identificaron problemas como dificultad para mantener la concentración, ansiedad, depresión, síntomas gastrointestinales, exclusión social y complicaciones en las relaciones interpersonales. En el caso de los niños, la enfermedad también puede afectar su rendimiento académico.20
La PKU puede tener un impacto especialmente significativo en las mujeres antes, durante y después del embarazo, ya que un aumento de la concentración de fenilalanina en sangre durante este período puede ejercer un efecto teratogénico sobre el feto en desarrollo.20
Una encuesta reveló que las mujeres con fenilcetonuria expresan preocupación respecto al embarazo y dos tercios de aquellas que han tenido al menos un embarazo describieron la experiencia como estresante y difícil.20
Asimismo, los padres de niños con fenilcetonuria también deben tener en cuenta otros aspectos. Recibir el diagnóstico de fenilcetonuria implica asumir de inmediato la responsabilidad de controlar la enfermedad y prevenir el daño neurológico, lo que puede generar una carga significativa y un alto nivel de estrés.21
Los padres de niños con PKU destacan la importancia de controlar la enfermedad y minimizar su impacto en el niño con el objetivo de que pueda llevar una vida normal.21
BH4, tetrahidrobiopterina; HPA, hiperfenilalaninemia; PAH, fenilalanina hidroxilasa; PKU, fenilcetonuria.
- de Groot MJ, Hoeksma M, Blau N, et al. Mol Genet Metab 2010;99:S86–S89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20123477/
- Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Lancet 2010;376:1417–1427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20971365/
- Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR. Clin Biochem Rev 2008;29(1):31–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18566668/
- van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:743–756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28082082/
- Hillert A, Anikster Y, Belanger-Quintana A, et al. Am J Hum Gen 2020;107(2):234–250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32668217/
- Sellos-Moura M, Glavin F, Lapidus D, et al. BMC Health Serv Res 2020;20(1):183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32143624/
- Shoraka HR, Haghdoost AA, Baneshi MR, et al. Clin Exp Pediatr 2020;63(2):34–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32024337/
- Phenylketonuria (PKU). Available at: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/phenylketonuria/symptoms-causes/syc-20376302. Accessed April 2023.
- Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR. Genet Med 2011;13(8):697–707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555948/
- Al Hafid N, Christodoulou J. Transl Pediatr 2015;4(4):304–317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26835392/
- Strisciuglio P, Concolino D. Metabolites 2014;4:1007–1017. https://www.mdpi.com/2218-1989/4/4/1007
- van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29025426/
- Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, et al. Mol Gen Metab 2007;92:63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17591452/
- Trefz KF, Muntau A, Kohlscheen K, et al. Orphanet J Rare Dis 2019;14:181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31331350/
- Nardecchia F, Manti F, Chiarotti F, et al. Mol Genet Metab 2015;115(2–3):84–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25952249/
- Walkowiak D, Bukowska-Posadzy A, Kałużny Ł, et al. Adv Clin Exp Med 2019;28:1385–1391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31469949/
- Cazzorla C, Bensi G, Biasucci G, et al. Mol Gen Metab Rep 2018;16:39–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30069431/
- Ford S, O’Driscoll M, MacDonald A. Mol Gen Metab Rep 2019;21:100527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31709145/
- Ford S, O’Driscoll M, MacDonald A. Mol Gen Metab Rep 2018;17:57–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30364670/
- Ford S, O’Driscoll M, MacDonald A. Mol Gen Metab Rep 2018;17:64–68. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6218656/
- Carpenter K, Wittkowski A, Hare DJ, et al. J Genetic Couns 2018;27:1074–1086. https://link.springer.com/article/10.1007/s10897-018-0227-7
Recursos y vídeos sobre PKU
