La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno neuromuscular genético poco frecuente causado por mutaciones en el gen de la distrofina⁷. Se caracteriza por el deterioro progresivo de la función muscular, que causa la pérdida de la capacidad de caminar e insuficiencia respiratoria y cardíaca⁷.

La DMD es un tipo de distrofia que pertenece al grupo de las distrofinopatías, un conjunto de enfermedades musculares causadas por mutaciones en el gen de la distrofina para las que no existe cura. Los síntomas pueden ser de leves (hiperCKemia asintomática) a graves y progresivos (distrofia muscular de Becker [DMB] y DMD).^8–11

¿Qué es la distrofina?

La distrofina ayuda a mantener la estructura de las fibras musculares y proporciona estabilidad a la membrana durante la contracción.¹² Se expresa en el músculo esquelético y cardíaco y se localiza en la cara citoplasmática de la membrana de las fibras musculares o sarcolema.^13-16 Como parte del complejo distrofina-glucoproteína, la distrofina conecta el aparato contráctil intracelular a la matriz extracelular de los miocitos, que proporciona apoyo mecánico a las membranas del músculo esquelético o cardíaco durante la contracción.^12-16

La DMD está causada por mutaciones en el gen de la distrofina que reducen o inhiben la producción de la proteína distrofina.^7,8

El gen de la distrofina es uno de los genes humanos más grandes que se conocen y contiene 79 exones.¹⁷

En total, se han identificado más de 7.000 mutaciones en el gen de la distrofina entre las que se incluyen deleciones, duplicaciones y pequeñas mutaciones, muchas de ellas de trascendencia clínica.^17,18

La DMD es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que afecta principalmente a los varones.^3,19

Las mutaciones en el gen de la distrofina muestran un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cuando la mutación es hereditaria, existe un 50% de probabilidades de que los hijos varones de una madre afectada hereden el cromosoma defectuoso.¹⁵ Las hijas tienen la misma probabilidad de heredar el cromosoma defectuoso, pero la mutación se compensa por la presencia de una copia normal de la distrofina heredada del padre, que suele dar lugar a formas asintomáticas o más leves de la enfermedad en las mujeres.^3,20

Existen diferentes tipos de mutaciones que inhiben la producción de la proteína distrofina funcional de longitud completa.²¹

Las mutaciones más frecuentes observadas en el gen de la distrofina son:^17,21

1. Deleciones (~68 %) de ≥1 exón
2. Duplicaciones (~11 %) de ≥1 exón
3. Pequeñas mutaciones (~20 %) que suelen afectar a ≤3 pares de bases, como pequeñas deleciones o inserciones, mutaciones del sitio de empalme y mutaciones sin sentido
4. Otros tipos de mutaciones poco frecuentes, ej. mutaciones intrónicas y mutaciones de aminoácido, que representan el < 1 % restante En general, los fenotipos más graves de la DMD se asocian a mutaciones que alteran el marco de lectura y dan lugar a una proteína truncada y no funcional. La distrofia muscular de Becker (DMB) es una enfermedad hereditaria y progresiva que causa un deterioro muscular más leve en comparación con la DMD. Presenta un fenotipo más variable y, en la mayoría de los casos, se asocia a deleciones sin cambio de marco de lectura que dan lugar a una proteína distrofina anormal, más pequeña, pero funcional. ^10,20,21 La hipótesis del marco de lectura explica más del 90% de los casos, sin embargo, existen excepciones20. Es el caso de pacientes con DMB causada por deleciones o duplicaciones con desplazamiento del marco de lectura o DMD con deleciones o duplicaciones sin cambio de marco de lectura.²⁰

La deficiencia o ausencia de distrofina causa debilidad muscular y fibrosis.^22,23

La deficiencia o ausencia de distrofina hace que se pierda la conexión entre el citoesqueleto de actina y el tejido conectivo y se dañen las fibras musculares durante la contracción.Esto causa dolor muscular crónico, inflamación y, en última instancia, las fibras musculares son reemplazadas por grasa y tejido fibrótico con la consiguiente pérdida de la función muscular.²²

La pérdida de tejido muscular se inicia en la infancia y es irreversible.^3,24

La ausencia de distrofina en los pacientes con DMD se traduce en un desgaste muscular continuo y en el reemplazo de las fibras musculares por tejido cicatricial y grasa.^23,24

• A los 5 años de edad, la debilidad muscular es evidente y se observa una reducción de la fuerza del 50-60%.²⁶
• A los 6 años, solo se conserva el 60% de la masa muscular prevista, que se reduce hasta el 20% a los 16 años.²⁷

La prevalencia de la DMD es de 1 de cada 3.600 a 6.000 varones nacidos vivos, en aproximadamente el 30 % de los casos no existen antecedentes familiares y solo el 10 % de las mujeres portadoras muestran algún síntoma de la enfermedad.^3,28-30

Si bien el fenotipo de las niñas afectadas suele ser mucho más leve que el de los niños, en algunos casos excepcionales de reordenación cromosómica o de inactivación sesgada del cromosoma X, la gravedad de la enfermedad llega a ser similar.³

En Estados Unidos, la prevalencia estimada de la distrofia muscular de Duchenne y Becker en 2010 era de 1,38 de cada 10.000 varones, según los datos y estadísticas de la Red de vigilancia, seguimiento e investigación de la distrofia muscular (MD STARnet).^31-32 La prevalencia de la DMD era tres veces mayor que la de la DMB.³¹

La dificultad para reconocer los signos y síntomas de la DMD puede retrasar el diagnóstico.^5,6

Una de las principales dificultades para el diagnóstico genético es la mutación espontánea del gen DMD. Esto ocurre en aproximadamente un tercio de los casos en los que se producen mutaciones espontáneas sin que existan antecedentes familiares de DMD.³³

En los pacientes con DMD:

• La media del retraso en el diagnóstico (desde la aparición de los primeros síntomas) es de entre 1,3 y ~2,5 años.^28,34
• La media de edad en el momento del diagnóstico es de entre 4,3 y 4,11 años.^6,34

El diagnóstico de la DMD puede retrasarse por varias razones. En primer lugar, la heterogeneidad de la presentación puede dificultar la identificación por parte de los profesionales sanitarios. Otra razón es la reticencia de los padres a la hora de buscar un diagnóstico debido a sentimientos contradictorios, tal como ha quedado reflejado en algunas encuestas realizadas.³⁵

Reconocer los signos y síntomas indicativos de la enfermedad

La sospecha de DMD puede aparecer en la primera infancia debido al retraso en el logro de hitos motores como sentarse y ponerse de pie de forma independiente. Los primeros síntomas de la DMD identificados por los padres suelen ser retrasos generales del desarrollo motor como torpeza y caídas frecuentes, problemas relacionados con la marcha, ej. caminar de puntillas, pies planos y retraso en el inicio de la marcha. Otros síntomas que pueden hacer sospechar de la presencia de DMD son problemas relacionados con el aprendizaje y el habla.^7,8

El signo de Gowers, una maniobra utilizada para ponerse de pie desde la posición supina en la que el niño utiliza la parte superior de los brazos y se apoya sobre las piernas para compensar la debilidad de los músculos pélvicos, también es un signo precoz que se observa con frecuencia en esta enfermedad.^36,37

La identificación temprana de los retrasos del desarrollo motor permite la derivación oportuna del paciente para recibir la intervención necesaria, llevar a cabo pruebas diagnósticas y planificar el tratamiento.³⁹

Otros signos y síntomas de la DMD:

• Concentración sérica elevada de creatina cinasa (CK) o transaminasas.^7,40-42
• Retraso cognitivo.^7,30
• Hipertrofia de las pantorrillas.^7,30
• Marcha anormal.^7,28

Una concentración elevada de CK es un signo de daño muscular y es indicativa de la presencia de algunas enfermedades neuromusculares.^44,46 Se debe realizar un análisis de CK cuando:

• Existan antecedentes familiares y sospecha de función muscular anormal.^5,7
• Se observe retraso en el desarrollo, ej. dificultad para ponerse de pie o no caminar bien a los 16-18 meses^1.5,7
• Exista un aumento de las transaminasas sin causa aparente^1.5,7

Las pruebas genéticas permiten confirmar la presencia de DMD

Para confirmar la presencia de DMD es necesario realizar un diagnóstico genético e identificar la mutación específica causante de la enfermedad.7 Este método es el único que permite determinar la mutación específica del paciente.^7,21

• Conocer la mutación específica causante de la DMD es importante porque permite determinar las mejores opciones de tratamiento, así como la posibilidad de participar en ensayos clínicos.²¹
• Las pruebas de portadoras pueden contribuir a reducir la transmisión de la DMD y mejorar los resultados en las mujeres en riesgo.^7,48

La historia natural de la DMD sigue un curso devastador y progresivo durante el cual los pacientes van perdiendo la capacidad funcional.⁷

Las intervenciones que pueden modificar la historia natural de la DMD resultan más beneficiosas cuanto menos dañado esté el músculo y más jóvenes sean los pacientes.^6,15,34

La pérdida de ambulación es un factor clave para predecir la progresión de la enfermedad.²⁴

La pérdida de la capacidad de caminar es un factor clave para predecir la progresión de la DMD, que acaba causando problemas respiratorios graves y la muerte por insuficiencia respiratoria.24 La pérdida de la capacidad de caminar a una edad más prematura se asocia a la aparición de insuficiencia respiratoria más grave y en una etapa más temprana.²⁴

El tratamiento de la DMD implica a muchos profesionales sanitarios y la coordinación entre ellos es esencial para obtener el máximo beneficio terapéutico⁷

Las guías internacionales de cuidados en DMD recomiendan que, una vez confirmado el diagnóstico, un especialista neuromuscular coordine la labor de los diferentes especialistas e intervenciones.⁷ La mejora de la supervivencia se debe a que las distintas subespecialidades que atienden a los pacientes con Duchenne utilizan estrategias más proactivas que favorecen la prevención, el diagnóstico precoz y un mejor tratamiento de las complicaciones predecibles y potencialmente modificables de la enfermedad.⁷

De acuerdo con las recomendaciones publicadas por el grupo de expertos internacional en cuidados de la DMD, los pacientes, cuidadores y profesionales sanitarios deben coordinarse para cumplir los objetivos del tratamiento a largo plazo y utilizar los recursos que tengan a su disposición para una planificación específica teniendo en cuenta la naturaleza de la DMD.⁵⁰

Los pacientes con DMD requieren múltiples adaptaciones para la vida diaria y la accesibilidad del entorno empieza a ser un problema cuando pierden la función de los miembros inferiores, los miembros superiores y la capacidad respiratoria^50,51

Las adaptaciones para la vida diaria son necesarias desde las primeras etapas de la DMD, por ejemplo:^7,50

• Cambios en la alimentación para prevenir la obesidad y la malnutrición
• Actividades aeróbicas submáximas y estiramientos para reducir el riesgo de contracturas y deformidades y tratar de reducir al máximo las caídas para evitar fracturas

Es necesario llevar a cabo una transición de la atención desde la adolescencia a la edad adulta para ayudar a los pacientes en este importante paso

Durante la transición de la atención médica pediátrica a la adulta se deben tener en cuenta aspectos como la accesibilidad en el domicilio y la tecnología asistencial, la planificación de la educación y de la formación profesional y el transporte independiente para poder realizar actividades propias de la edad adulta.⁵⁰

El grupo de expertos internacional en cuidados de la DMD, en sus guías de 2018 recomienda realizar un seguimiento psicosocial del paciente y la derivación a un psicólogo o a un logopeda cuando sea necesario en caso de:⁵⁰

• Discapacidad intelectual
• Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
• Trastorno del espectro autista

Los pacientes con DMD presentan un mayor riesgo de sufrir ansiedad y depresión, especialmente en los principales momentos de transición:⁵⁰

• En las consultas con el especialista neuromuscular se debe evaluar la salud mental y la calidad de vida y, como mínimo, cada unidad debe contar con un plan para la prevención del suicidio. Se debe evaluar el uso de intervenciones psicofarmacológicas para el tratamiento de los síntomas moderados a graves o para los síntomas más leves cuando los tratamientos farmacológicos no resultan eficaces.^50,51

TRABAJAR JUNTOS PARA LOS PACIENTES Y SUS FAMILIAS Y CUIDADORES

Es posible mejorar la calidad y la esperanza de vida de las personas que conviven con Duchenne.^7,52

Con la atención adecuada y el acceso a estrategias de gestión apropiadas, los equipos de salud han podido: ^7,53

• Retrasar la pérdida de la deambulación
• Reducir las complicaciones de la enfermedad
• Mejorar la supervivencia

Para su paciente y para las personas con distrofia muscular, esto puede significar llevar una vida plena e independiente hasta la edad adulta.

EL PAPEL DEL EQUIPO SANITARIO EN LA GESTIÓN DE LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD)

La atención del paciente con Duchenne puede ser compleja.⁷

Requiere intervenciones neuromusculares, respiratorias, cardíacas, ortopédicas, endocrinas, gastrointestinales, psicosociales y de rehabilitación, todas las cuales evolucionan a lo largo del curso de la enfermedad.⁷

Como tal, las guías internacionales de atención para DMD recomiendan un enfoque coordinado y multidisciplinar de la atención.^7,54

Al tener un grupo de profesionales sanitarios en un equipo multidisciplinar, el paciente se beneficia de:⁷

• Habilidades y conocimientos integrados de múltiples disciplinas
• Un plan de tratamiento coordinado e integral

El equipo multidisciplinar de DMD:

Adaptado de Birnkrant et al. 2018 (Part 1) y Muscular Dystrophy UK^7,54

El equipo multidisciplinar está liderado por el especialista neuromuscular.^7,54

POR QUÉ ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR Y TRATAR LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE AHORA

Los estudios han demostrado que el diagnóstico y la atención temprana pueden ayudar a retrasar la progresión de DMD y minimizar los riesgos y complicaciones de la enfermedad.^{3,6,7,52,55,56}

Esto significa que los pacientes pueden:^{3,6,7,53,55,56}

• Permanecer ambulantes por más tiempo
• Conservar su función pulmonar y cardíaca
• Vivir más tiempo
• Tener una mejor calidad de vida

EXISTEN DOS CLASES PRINCIPALES DE TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA DMD

LAS DIRECTRICES DE CUIDADO INTERNACIONAL DE PACIENTES DUCHENNE RECOMIENDAN LOS GLUCOCORTICOIDES COMO UNO DE LOS PUNTOS PRINCIPALES DEL TRATAMIENTO PARA DMD⁷

El tratamiento con glucocorticoides sigue siendo un pilar del tratamiento de pacientes con Duchenne y se recomienda que las personas continúen tomando glucocorticoides después de la pérdida de la deambulación.7 Estudios recientes han demostrado que cuando los glucocorticoides se inician en pacientes más jóvenes se obtienen mayores beneficios, antes de un deterioro físico significativo.⁷

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con terapia con glucocorticoides proporciona beneficios en comparación con aquellos pacientes que no han recibido ningún tratamiento con glucocorticoides:⁵⁷

Las Guías Internacionales de Atención para DMD de 2018 recomiendan que, después de una consulta inicial con la familia, se debe realizar una valoración de los efectos secundarios y una consulta nutricional antes de iniciar cualquier tratamiento con corticosteroides.⁷ Los efectos secundarios del uso de glucocorticoides a largo plazo pueden incluir; aumento de peso y obesidad, acné y verrugas, características cushingoides, retraso del crecimiento y de la pubertad, cataratas, supresión inmunitaria / suprarrenal, intolerancia a la glucosa, hipertensión, cambios de comportamiento, reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, gastritis, osteoporosis y mioglobinuria^3,9